近日，浙江大學醫學院沈嘯課題組和轉化醫學院史鵬課題組聯合在國際學術期刊《免疫》發表的論文中稱，他們發現在小鼠的腎臟里存在著一群尿路“清道夫”：大量巨噬細胞包繞在小鼠腎小管的管壁，探測尿液成分和吞噬顆粒物；遇到難清理降解的顆粒物，它們還會穿過管壁，將顆粒物“押送”著排出腎臟，避免顆粒物沉積，維護尿路通暢。由于小鼠與人類在腎臟生理結構和功能方面基本相似，因此，這一發現也為臨床上防治腎結石帶來新的啟發。
發現長期駐留在腎臟的特殊巨噬細胞
腎臟是脊椎動物重要的排泄器官之一。腎臟中的腎小球作為血液過濾器負責濾去代謝廢物，腎小管逐級將原尿中的有用物質和99%的水分再重吸收回體內，留下高度濃縮的尿液進入腎盂形成終尿。
沈嘯介紹，腎臟由外層的皮質和內層的髓質組成。腎髓質中的腎小管是腎結石形成的主要區域。腎小管管道內高度濃縮的尿液里含有的固體顆粒物，如析出的鹽性晶體、脫落的腎小管上皮細胞等，都有可能沉積下來。如果將腎小管理解為身體的一段“下水道”，那么其也有淤垢沉積發生堵塞的風險。過去幾十年間，大量的科學研究僅關注到腎臟中沉積物產生的機制，鮮有研究關注沉積的顆粒物是如何被清理的。
一次偶然的實驗，讓聯合團隊成員、浙江大學博士生何建和朱茜注意到在正常小鼠腎髓質內分布著大量的單個核吞噬細胞。通過一系列鑒定，聯合團隊確認這是一群長期駐留在腎臟的巨噬細胞。何建介紹，巨噬細胞是一類天然免疫細胞，它們的使命是清理體內的“危險分子”。
為了探究它們的具體功能，聯合團隊進行了一系列實驗并得到了許多意外的發現。首先是這群巨噬細胞的外形。靜態的細胞3D染色照片顯示，腎髓質區域的巨噬細胞會伸出許多長長的偽足，包繞在腎小管外側。而典型的巨噬細胞大多是圓滾滾的身材，外加零星的、短粗的偽足。
其次是這群巨噬細胞有著獨特的“穿管”行為。聯合團隊發現這些巨噬細胞的偽足并不是簡單包繞在腎小管周圍，而是部分嵌入管壁，伸入到管腔。且它們直接穿越了胞體，而不是從細胞間的縫隙鉆過。研究人員稱，之前有學術期刊報道過巨噬細胞可以穿過小腸壁，但它們是通過細胞之間的縫隙進入腸道內。巨噬細胞這一直接穿越上皮細胞胞體的行為還是首次被發現。
為腎結石預防和治療提供新思路
聯合團隊拍攝了一段影像，記錄下了這群巨噬細胞的偽足在腎小管內外像八爪魚腕足一樣伸縮的畫面。沈嘯說，它們像是在不斷從管腔中探測尿液成分。直到在巨噬細胞的“肚子”里發現原本在腎小管里的顆粒物，研究團隊才最終確認這群巨噬細胞的使命是清理腎小管內的顆粒物。
研究過程中，研究人員給小鼠腹腔注射了草酸鈉，隨后草酸根離子隨血液循環進入了小鼠腎臟。經過過濾和水分重吸收，草酸鈣在腎小管高度濃縮的尿液里析出、沉淀。與此同時，腎髓質的巨噬細胞進入了活躍期。部分巨噬細胞穿過了腎小管上皮，又變回了圓滾滾的樣子。它們“肚子”里裝著采自腎小管的顆粒物一起進入尿液，最終被小鼠排出體外。
沈嘯表示，免疫細胞的跨上皮移動現象主要出現在體內有炎癥的情況下。但在這項研究中，巨噬細胞所有的細胞行為都是在健康的小鼠體內發生的。腎髓質的巨噬細胞不斷地伸出偽足對尿液進行采樣，并且還能跨越上皮進入腎小管內協助顆粒物的排泄。這是正常機體的一個常態化運轉過程。
研究團隊還首次構建了特異性去除腎臟巨噬細胞的小鼠模型。“經過草酸鈉的刺激，巨噬細胞缺乏的小鼠腎臟內，腎結石量比正常小鼠增加了7至8倍。”沈嘯介紹。
在正常飲食喂飼下，遺傳性和藥理性缺乏腎臟巨噬細胞的小鼠都出現了腎小管沉淀物淤積的情況。這些淤積物包括蛋白、脂肪和礦物晶體，并且嚴重程度隨著小鼠年齡增長而增加，這樣的沉淀物淤積在同齡的正常小鼠體內則很少見。
沈嘯表示，此次研究發現，除了已知的尿液沖刷清除顆粒物這一物理機制外，尿路的暢通還依賴于更為精妙的細胞機制，巨噬細胞的清理作用是腎臟維持穩態的一道防線。他表示，這項研究不僅首次揭示了尿路里存在“清道夫”，闡明了其清除腎小管內顆粒物從而避免尿路堵塞的細胞機制，還有望為腎結石等疾病提供新的預防和治療方案?；蛟S未來可以尋找特殊的藥物分子，靶向增加腎髓質巨噬細胞的偽足跨管行為以及巨噬細胞向管內的遷移行為，從而提升對腎小管內顆粒物的清除效率。（洪恒飛 周 煒 本報記者 江 耘）
